À propos de ce programme

IPH4102 est un anticorps humanisé « first-in-class » induisant la cytotoxicité, ciblant KIR3DL2 et visant à détruire les cellules de lymphomes T cutanés (LTC), une indication orpheline. Les LTC sont un ensemble de lymphomes rares de lymphocytes T affectant initialement la peau. Dans les stades avancés des LTC, il existe peu d’options thérapeutiques et le pronostic est défavorable.

KIR3DL2 est un récepteur inhibiteur de la famille des KIR, exprimé par environ 65% des patients présentant un LTC, indépendamment du sous-type et du stade de la maladie, mais exprimé jusqu'à 95% des patients présentant une forme agressive de LTC, en particulier le syndrome de Sézary et le mycosis fungoïde transformé.

IPH4102 se lie sélectivement à KIR3DL2 et a démontré une bonne efficacité dans plusieurs modèles précliniques. Il a reçu le statut de médicament orphelin dans l’Union Européenne pour le traitement des LTC.

IPH4102 est actuellement testé en essai clinique de Phase I pour le traitement des LTC. Un biomarqueur est développé en parallèle, visant à mesurer l’expression de KIR3DL2 chez les patients.

Mécanisme d'action de l'anti-KIR3DL2

IPH4102 se lie spécifiquement à KIR3DL2, entrainant une déplétion sélective des cellules tumorales.

L’efficacité d’IPH4102 a été démontrée dans plusieurs modèles précliniques :

  • Les propriétés anti-tumorales d’IPH4102 contre les cellules de LTC humaines ont été démontrées in vitro, ainsi qu’in vivo, dans un modèle murin de tumeurs exprimant KIR3DL2. Dans ce modèle, IPH4102 inhibe la croissance tumorale et améliore la survie.
  • L’efficacité d’IPH4102 a également été évaluée dans des essais "ex vivo" utilisant des cellules tumorales de patients incubées avec leurs propres cellules Natural Killer (NK) et en présence d’IPH4102. Ces patients présentaient un syndrome de Sézary, la forme leucémique de LTC dont le pronostic est le plus défavorable. Dans ces études, IPH4102 a sélectivement et efficacement induit la lyse des cellules tumorales des patients. Ces résultats ont fait l’objet d’une publication dans Cancer Research en 2014

IPH4102 est actuellement en essai clinique de Phase I pour le traitement des LTC en rechute ou réfractaires.

Cette étude de Phase I est un essai ouvert et multicentrique. Il est mené en Europe (France, Hollande et Royaume-Uni) et aux États-Unis avec la participation de centres de référence : l’hôpital Saint-Louis (Paris), le MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas), le Stanford University Medical Center (Stanford, Californie), l’Ohio State University (Columbus, Ohio), le Leiden University Medical Center (Hollande), et le Guy’s and St Thomas’ Hospital (Royaume-Uni).

45 à 60 patients présentant un LTC KIR3DL2 positif et ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement systémique devraient être enrôlés dans cette étude d’escalade de dose suivie d’une extension de cohorte.

  • L’escalade de dose enrôlera 25 à 40 patients présentant un LTC dans 10 niveaux de doses. L’objectif de cette partie est d’identifier la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour la phase II ; l'escalade de dose suivra un design de type 3 + 3 accéléré ;
  • L’extension de cohorte comprendra deux cohortes de 10 patients présentant un syndrome de Sézary ou un mycosis fongoïde transformé et recevant IPH4102 à la dose recommandée jusqu’à progression. Le design de la partie extension de cohorte (sous-types de LTC, nombre de patients) pourra être revu sur la base des données de la partie d’escalade de dose.

L’objectif principal de cet essai est d’évaluer la tolérance et la sécurité de l'administration répétée d’IPH4102 dans cette population de patients. Les objectifs secondaires incluent l’évaluation de l’activité anti-tumorale du candidat. Un large ensemble d'analyses exploratoires visent à identifier des biomarqueurs de l'activité clinique. Les critères d'évaluation de l'activité clinique incluent le taux de réponse globale, la durée de la réponse et la survie sans progression.

Des résultats préliminaires encourageants en termes de tolérance et d’activité clinique de la partie en escalade de dose de l’étude de Phase I ont été présentées au 3ème congrès mondial des lymphomes cutanés et au congrès de l'ASH 2016.

Présentation du Pr Martine Bagot, Professeur de Dermatologie, Chef du service de Dermatologie de l’hôpital Saint-Louis, Paris (en français, décembre 2015)

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Présentation du Pr Youn H. Kim, MD, Professeur de Dermatologie, Directeur du programme multidisciplinaire sur les lymphomes cutanés et Directeur Médical du service de Photophorèse au Centre Médical de Stanford (en anglais, octobre 2015)