À propos de ce programme
Lirilumab (IPH2102/BMS-986015) est un anticorps monoclonal humain inhibiteur de point de contrôle immunitaire (IPCI) bloquant l’interaction entre les récepteurs inhibiteurs KIR2DL-1,-2,-3 et leurs ligands.
En bloquant ces récepteurs, lirilumab favorise l’activation des cellules NK, et, potentiellement d'autres sous-ensembles de lymphocytes T, entraînant la destruction des cellules tumorales.
Lirilumab a été ou est actuellement testé en essais cliniques dans différentes indications, en monothérapie ou en combinaison.
Au quatrième trimestre 2016, plusieurs ensembles de données cliniques sur lirilumab ont été présentés lors de congrès scientifiques (visitez la section développement clinique pour en savoir plus, posters disponibles dans la section documents).
Le mécanisme qui régule l’activité des cellules NK est contrôlé par des signaux "activateurs" (signaux d’anormalité) et "inhibiteurs" (signaux de normalité) émis par les cellules cibles.
- La cellule NK épargne les cellules saines qui lui envoient des signaux de normalité.
- Les cellules "stressées" (infectées, cancéreuses ou suractivées) délivrent des "signaux de danger" mais peuvent délivrer simultanément des signaux inhibiteurs protecteurs, ce qui peut "aveugler" les cellules NK.
Lirilumab, un anticorps monoclonal anti-KIR, vise à faciliter l'activation des cellules NK en bloquant leurs récepteurs inhibiteurs.
Lirilumab et les composés de structure voisine bloquant les récepteurs KIR2DL1,2,3 sont licenciés à la société américaine Bristol-Myers Squibb (NYSE:BMY) pour toutes les indications.
Innate Pharma a reçu un paiement de 35 millions de dollars à la signature de l’accord, en juillet 2011, et pourrait percevoir jusqu’à 430 millions de dollars en différents versements d’étapes durant la période de développement et de commercialisation ainsi que des redevances échelonnées d’un pourcentage à deux chiffres assises sur les ventes internationales nettes.
En vertu de cet accord, Innate Pharma apporte un soutien préclinique au développement de l'anticorps anti-KIR.
Le développement de lirilumab est financé par Bristol-Myers Squibb.
Lirilumab est actuellement testé en essais cliniques dans différentes indications et combinaisons.
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Stade |
Indication |
statut |
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Combinaison nivolumab et nivolumab + ipilimumab |
Phase I/II avec escalade de dose et extension de cohorte |
Tumeurs solides sélectionnées dont cancers épidermoïdes de la tête et du cou (partie randomisée) Jusqu’à 650 patients* |
Données de tolérance présentées au congrès de l'ESMO 2016 Données intermédiaires d'efficacité présentées au congrès de la SITC 2016 |
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Combinaison nivolumab |
Phase I avec escalade de dose |
Lymphome et myélome multiple Jusqu’à 315 patients** |
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Combinaison elotuzumab |
Phase I avec escalade de dose et extension de cohorte randomisée |
Myélome multiple en récidive/réfractaire Jusqu'à 136 patients*** |
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Combinaison 5-azacytidine (Vidaza) |
Phase II avec escalade de dose |
Leucémie aigüe myéloïde en récidive/réfractaire Jusqu'à 64 patients |
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Combinaison rituximab |
Phase II |
Leucémie lymphoïde chronique en récidive/réfractaire ou patients à haut-risque non-traités Jusqu’à 48 patients |
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Combinaison nivolumab et 5-azacytidine |
Phase II |
Syndromes myélodysplasiques Jusqu’à 80 patients |
* (nivolumab, lirilumab + nivolumab, lirilumab + nivolumab + ipilimumab)
** Trois bras (nivolumab, nivolumab + ipilimumab, nivolumab + lirilumab)
*** Deux bras (elotuzumab + lirilumab, elotuzumab + urelumab)
Les cellules NK (de l’anglais "Natural killer") sont des lymphocytes dits "non conventionnels" appartenant au compartiment inné du système immunitaire. Elles sont capables de :
- Tuer directement et sélectivement les cellules cancéreuses ou infectées par un virus
- Participer à la mise en place de la réponse immunitaire globale, notamment par la production de cytokines (les "hormones" du système immunitaire)
- Fixer l’une des deux extrémités des anticorps cytotoxiques et tuer les cellules reconnues par ces anticorps, une propriété connue sous le nom de "lyse dépendante de l’anticorps" (ADCC, de l’anglais "Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity")
Benson et al, 2015. A phase I trial of the anti-KIR antibody IPH2101 and lenalidomide in patients with relapsed/refractory multiple myeloma Clinical Cancer Research Sohlberg et al, 2015. Imprint of 5-azacytidine on the natural killer cell repertoire during systemic treatment for high-risk myelodysplastic syndrome Oncotarget Nijhof et al, 2015. Daratumumab mediated lysis of primary multiple myeloma cells is enhanced in combination with the human anti KIR IPH2102 and lenalidomide Haematologica Kohrt et al, 2014. Anti-KIR antibody enhancement of anti-lymphoma activity of natural killer cells as monotherapy and in combination with anti-CD20 antibodies Blood Vey et al, 2012. A phase 1 trial of the anti-inhibitory KIR mAb IPH2101 for AML in complete remission Blood Schmiedel et al, 2011. Azacytidine impairs NK cell reactivity while decitabine augments NK cell responsiveness toward stimulation Int J Cancer Gao et al, 2009. Demethylating treatment suppresses natural killer cell cytolytic activity Mol Immunol. Liu et al, 2009. DNA methylation inhibition increases T cell KIR expression through effects on both promoter methylation and transcription factors Clin Immunol. Romagné et al, 2009. Preclinical characterization of 1-7F9, a novel human anti-KIR receptor therapeutic antibody that augments natural killer-mediated killing of tumor cells Blood Tang et al, 2008. Induction of MHC class I-related chain B (MICB) by 5-aza-2'-deoxycytidine Biochem Biophys Res Commun. Rohner et al, 2007. Differentiation-promoting drugs up-regulate NKG2D ligand expression and enhance the susceptibility of acute myeloid leukemia cells to natural killer cell-mediated lysis Leuk Res.