À propos de ce programme

Monalizumab (précédemment IPH2201) est un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire (« checkpoint inhibitor ») ayant pour but de rétablir une réponse anti-tumorale médiée par les cellules immunitaires T et NK.

Monalizumab est un anticorps IgG4 humanisé « first-in-class » potentiel inhibiteur de point de contrôle immunitaire « first-in-class  », ciblant les récepteurs NKG2A exprimés sur les lymphocytes cytotoxiques NK et T CD8 infiltrés dans la tumeur.

CD94/NKG2A est un récepteur et un point de contrôle qui inhibe les fonctions anti-cancéreuses des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T cytotoxiques. NKG2A reconnait une molécule du soi, HLA-E. Cette reconnaissance empêche l’activation des cellules immunitaires exprimant NKG2A. Différentes tumeurs solides ou hématologiques expriment HLA-E, ce qui les protège de la destruction par les cellules immunitaires NKG2A+. Monalizumab est un anticorps IgG4 humanisé qui bloque la fonction inhibitrice de NKG2A. Ainsi, monalizumab pourrait rétablir une réponse anti-tumorale large, médiée par les cellules NK et les lymphocytes T. Monalizumab pourrait également accroître le potentiel cytotoxique d’autres anticorps thérapeutiques.

Monalizumab est actuellement en essais cliniques de Phase I et I/II dans différents types de tumeurs et combinaisons. Innate Pharma et AstraZeneca collaborent dans le développement de monalizumab au travers d'un accord global de co-développement et de commercialisation.

Monalizumab agit à la fois sur les cellules T et sur les cellules NK

Monalizumab est le seul anticorps immunomodulateur développé à ce jour capable d’agir simultanément sur les cellules tueuses T et NK, ce qui pourrait permettre une réponse immunitaire plus efficace. Il agit de plus sur des cellules immunitaires infiltrées au sein des tumeurs, soit une action ciblée qui pourrait être synonyme à la fois d’efficacité et de tolérance du traitement.

Mécanisme d'action de l'anti-NKG2A

 

Les termes financiers de l’accord incluent des paiements à Innate Pharma pouvant atteindre 1,275 milliard USD et des redevances à deux chiffres sur les ventes. Le versement initial à Innate Pharma est de 250 millions USD, en contrepartie des droits globaux et exclusifs de co-développement et commercialisation de monalizumab en combinaison avec durvalumab (MEDI4736) et de l’accès à monalizumab en monothérapie ou dans d’autres combinaisons. AstraZeneca paiera à Innate 100 millions USD supplémentaires avant l’initiation du développement de Phase III ainsi que des paiements d’étapes réglementaires et commerciaux additionnels pouvant atteindre 925 millions USD. AstraZeneca enregistrera les ventes et paiera à Innate Pharma des redevances à deux chiffres, assises sur les ventes nettes. L’accord comprend des droits de co-promotion en Europe pour 50% des profits dans ce territoire pour Innate Pharma.

Un vaste programme clinique exploratoire est en cours testant monalizumab en monothérapie et en combinaisons, dans différentes tumeurs solides et hématologiques.

Le plan de développement initial de monalizumab intègre désormais des essais cliniques de Phase II en combinaison avec durvalumab (MEDI4736), l'anticorps anti-PD-L1 développé par MEdImmune/AstraZeneca, dans des tumeurs solides, les multiples essais de Phase II, prévus par Innate, testant monalizumab dans une série de cancers, en monothérapie et en combinaison avec des traitements commercialisés, ainsi que le développement de biomarqueurs associés.

Dans un essai de Phase I (en escalade de dose et en administrations unique ou multiples) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, monalizumab a démontré un bon profil de tolérance à toutes les doses testées.

 

Stade

Indication

statut

Monothérapie

Phase I/II

Cancer gynécologiques

Jusqu'à 98 patientes

Débuté en septembre 2015

Données préliminaires de tolérance présentées au congrès EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics

Combinaison ibrutinib

Phase I/II avec escalade de dose et extension de cohorte

Leucémie lymphoïde chronique en récidive/réfractaire

Jusqu’à 45 patients

Débuté en octobre 2015

Combinaison cetuximab

Phase I/II avec escalade de dose et extension de cohorte

Tête et cou en récidive/réfractaire

Jusqu’à 70 patients

Débuté en décembre 2015

Combinaison durvalumab (anti-PD-L1)

Phase I avec escalade de dose et extension de cohorte

Tumeurs solides avancées

Jusqu'à 208 patients

Débuté en février 2016

(AstraZeneca)

Monothérapie

Phase I

Cancers hématologiques

Jusqu'à 18 patients

Débuté en octobre 2016

 

Monalizumab vise à rétablir la réponse immunitaire et la destruction des cellules anormales en bloquant NKG2A qui est un récepteur de l’antigène HLA-E, exprimé à la surface de la plupart des lymphocytes et sur une large variété de cellules virales, inflammatoires ou malignes. En exprimant HLA-E, les cellules anormales se protègent de la destruction par les cellules immunitaires exprimant le récepteur NKG2A. Le profil de sécurité de monalizumab a été exploré dans une étude de Phase I et s’est avéré favorable. La surexpression d’HLA-E dans certains cancers pourrait indiquer qu’il s’agit d’un mécanisme d’échappement tumoral important.

HLA-E est surexprimé dans une grande variété de tumeurs solides :

  • jusque dans 70-90% des cas de cancer de la tête et du cou, de l’ovaire, de l'endomètre, du côlon, du col de l'utérus et du poumon, ainsi que dans divers types de leucémies et de lymphomes ;
  • jusque dans 50% des cas de mélanome et des cancers de l’oesophage.

Ces divers types de tumeurs sont autant d’indications potentielles pour monalizumab.
Le plan de développement clinique s’appuie donc sur l’expression d’HLA-E pour déterminer les cancers qui pourraient le plus réagir à un traitement par monalizumab.

Colon carcinoma

Head and Neck, squamous cell carcinoma

Breast carcinoma