À propos de ce programme

Monalizumab (précédemment IPH2201) est un anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire (« checkpoint inhibitor ») ayant pour but de rétablir une réponse anti-tumorale médiée par les cellules immunitaires T et NK.

Monalizumab est un anticorps IgG4 humanisé « first-in-class » potentiel inhibiteur de point de contrôle immunitaire « first-in-class  », ciblant les récepteurs NKG2A exprimés sur les lymphocytes cytotoxiques NK et T CD8 infiltrés dans la tumeur.

CD94/NKG2A est un récepteur et un point de contrôle qui inhibe les fonctions anti-cancéreuses des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T cytotoxiques. NKG2A reconnait une molécule du soi, HLA-E. Cette reconnaissance empêche l’activation des cellules immunitaires exprimant NKG2A. Différentes tumeurs solides ou hématologiques expriment HLA-E, ce qui les protège de la destruction par les cellules immunitaires NKG2A+. Monalizumab est un anticorps IgG4 humanisé qui bloque la fonction inhibitrice de NKG2A. Ainsi, monalizumab pourrait rétablir une réponse anti-tumorale large, médiée par les cellules NK et les lymphocytes T. Monalizumab pourrait également accroître le potentiel cytotoxique d’autres anticorps thérapeutiques.

Monalizumab est actuellement en essais cliniques de Phase I et I/II dans différents types de tumeurs et combinaisons. Innate Pharma et AstraZeneca collaborent dans le développement de monalizumab au travers d'un accord global de co-développement et de commercialisation.

Monalizumab agit à la fois sur les cellules T et sur les cellules NK

Monalizumab est le seul anticorps immunomodulateur développé à ce jour capable d’agir simultanément sur les cellules tueuses T et NK, ce qui pourrait permettre une réponse immunitaire plus efficace. Il agit de plus sur des cellules immunitaires infiltrées au sein des tumeurs, soit une action ciblée qui pourrait être synonyme à la fois d’efficacité et de tolérance du traitement.

Mécanisme d'action de l'anti-NKG2A

 

Les termes financiers de l’accord incluent des paiements à Innate Pharma pouvant atteindre 1,275 milliard USD et des redevances à deux chiffres sur les ventes. Le versement initial à Innate Pharma est de 250 millions USD, en contrepartie des droits globaux et exclusifs de co-développement et commercialisation de monalizumab en combinaison avec durvalumab (MEDI4736) et de l’accès à monalizumab en monothérapie ou dans d’autres combinaisons. AstraZeneca paiera à Innate 100 millions USD supplémentaires avant l’initiation du développement de Phase III ainsi que des paiements d’étapes réglementaires et commerciaux additionnels pouvant atteindre 925 millions USD. AstraZeneca enregistrera les ventes et paiera à Innate Pharma des redevances à deux chiffres, assises sur les ventes nettes. L’accord comprend des droits de co-promotion en Europe pour 50% des profits dans ce territoire pour Innate Pharma.

Un vaste programme clinique exploratoire est en cours testant monalizumab en monothérapie et en combinaisons, dans différentes tumeurs solides et hématologiques.

Le plan de développement initial de monalizumab intègre des essais cliniques de Phase II en combinaison avec durvalumab (MEDI4736), l'anticorps anti-PD-L1 développé par MedImmune/AstraZeneca, dans des tumeurs solides, les multiples essais de Phase II, prévus par Innate, testant monalizumab dans une série de cancers, en monothérapie et en combinaison avec des traitements commercialisés, ainsi que le développement de biomarqueurs associés.

Dans un essai de Phase I (en escalade de dose et en administrations unique ou multiples) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, monalizumab a démontré un bon profil de tolérance à toutes les doses testées.

Voir les essais en cours avec monalizumab sur clinicaltrials.gov.

Monalizumab vise à rétablir la réponse immunitaire et la destruction des cellules anormales en bloquant NKG2A qui est un récepteur de l’antigène HLA-E, exprimé à la surface de la plupart des lymphocytes et sur une large variété de cellules virales, inflammatoires ou malignes. En exprimant HLA-E, les cellules anormales se protègent de la destruction par les cellules immunitaires exprimant le récepteur NKG2A. Le profil de sécurité de monalizumab a été exploré dans une étude de Phase I et s’est avéré favorable. La surexpression d’HLA-E dans certains cancers pourrait indiquer qu’il s’agit d’un mécanisme d’échappement tumoral important.

HLA-E est surexprimé dans une grande variété de tumeurs solides :

  • jusque dans 70-90% des cas de cancer de la tête et du cou, de l’ovaire, de l'endomètre, du côlon, du col de l'utérus et du poumon, ainsi que dans divers types de leucémies et de lymphomes ;
  • jusque dans 50% des cas de mélanome et des cancers de l’oesophage.

Ces divers types de tumeurs sont autant d’indications potentielles pour monalizumab.
Le plan de développement clinique s’appuie donc sur l’expression d’HLA-E pour déterminer les cancers qui pourraient le plus réagir à un traitement par monalizumab.

Head and Neck, squamous cell carcinoma

Colon carcinoma

Breast carcinoma

Documents: 

A téléchargerTaille
ASCO 2018: First-in-Human dose escalation of monalizumab plus durvalumab with expansion in patients with MSS colorectal cancer175.32 Ko
AACR 2018: Phase II of monalizumab with cetuximab in previously treated R/M SCCHN: preliminary assessment of safety and efficacy1.37 Mo
AACR 2018: NKG2A immune checkpoint blockade potentiates cetuximab induced ADCC in head and neck cancer preclinical model1.13 Mo
AACR 2018: Combination of monalizumab and durvalumab as a potent immunotherapy treatment for human solid cancers350.81 Ko
AACR 2018: Combination of monalizumab and durvalumab as a potent immunotherapy treatment for human solid cancers1.3 Mo
ITOC5 2018: Next generation immunotherapies: NK cells and other targets1.95 Mo
CRI-CIMT-EATI-AACR ICI 2017: Combined blockade of PD-L1 and NKG2A enhances anti-tumor CD8+ T cell response1.16 Mo
AACR 2017: Safety of monalizumab in combination with cetuximab: a Phase Ib/II study in R/M SCCHN339.78 Ko
AACR 2017: NKG2A checkpoint receptor expression on tumor-infiltrating CD8+ T cells restrains efficacy of immunotherapy 1.51 Mo
ENA 2016: Dose ranging study of monalizumab in patients with gynecologic malignancies: A trial of the CCTG911.89 Ko
SITC 2016: NK, T cells and IFN-gamma are required for the anti-tumor efficacy of combination-treatment with NKG2A & PD1/PDL1 ICI720.01 Ko
AACR 2016: NKG2A immune checkpoint blockade enhances the anti-tumor efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors in a preclinical model239.61 Ko
Presentation at the 13th TAT Congress: rationale and protocol of the Phase I/II trial of IPH2201 in ovarian cancer1.66 Mo