Innate Pharma a développé une nouvelle technologie de couplage permettant de générer des anticorps couplés à des toxines (ADC) homogènes

Les progrès de l’ingénierie génétique et de l’immunologie ont ouvert la voie à de nouveaux types d’anticorps monoclonaux, notamment aux anticorps conjugués ou ADC (pour Antibody-drug conjugate). Les ADC sont une classe d’anticorps thérapeutiques déjà validée et très prometteuse. Ils sont capables d’apporter des molécules cytotoxiques (toxines) à l’intérieur même des cellules cancéreuses, en utilisant comme "véhicule" des anticorps qui reconnaissent spécifiquement ces cellules (voir les anticorps).

La technologie de couplage innovante développée par Innate Pharma utilise l’enzyme transglutaminase bactérienne (BTG). Elle vise à éliminer l’hétérogénéité du couplage entre l’anticorps et la drogue d’intérêt, hétérogénéité qui limite l’efficacité thérapeutique des anticorps conjugués. Une mutation unique dans la chaine lourde de l’anticorps génère deux ou quatre sites de reconnaissance enzymatique et des linkers (1) ont été optimisés afin d’être conjugués quantitativement (2) à ces positions.

Ce procédé permet ainsi de générer des anticorps conjugués homogènes avec un ratio anticorps / toxine exact, de 2:1 ou 4:1. Le résultat est robuste et obtenu très rapidement. Le couplage est spécifique au site de liaison avec une modification minimale de l’anticorps. Il n’ajoute donc que deux étapes dans un procédé de fabrication bien établi et largement accepté par les autorités réglementaires.

Le procédé d'Innate Pharma permet de générer des anticorps conjugués homogènes en 2 étapes avec un ratio anticorps / toxine exact

De plus, ce procédé requiert une quantité minimale de toxine, ce qui peut constituer un argument important lors de fabrication d’ADC à grande échelle. Le résultat est robuste et obtenu très rapidement. Le couplage est spécifique au site de liaison avec une modification minimale de l’anticorps. Cette approche chemico-enzymatique permet non seulement de convertir virtuellement toute IgG1 en un ADC fonctionnel, mais également de comparer différents anticorps, linkers et toxines. En effet, la technologie BTG-ADC permet de produire des ADC en quelques heures et constitue un procédé compatible avec de multiples linkers et toxines, telles que les PBDs (3), approprié aux tests à haut débit.

Les ADC produits par la technologie BTG-ADC sont stablein vivo, sans variation du ratio anticorps/toxine sur deux semaines, avec une clairance moins rapide que celle d’ADCETRIS®. Les études quantitatives de biodistribution in vivo montrent une meilleure absorption tumorale qu’ADCETRIS® et une absorption non spécifique par le foie et la rate inférieure, résultant en une dose maximale tolérée supérieure (>3 fois) et ainsi un meilleur index thérapeutique.

La technologie d’Innate Pharma pourrait être utilisée en interne pour développer des ADC contre certaines cibles thérapeutiques du portefeuille d’Innate Pharma. Elle offre également des opportunités de partenariats.

Innate Pharma a une collaboration avec l’ETH-Hönggerberg en Suisse pour le développement de cette technologie.


(1) Composés faisant la liaison entre l’anticorps et la toxine
(2) Avec un contrôle précis du nombre de molécules conjuguées par anticorps
(3) Pyrrolobenzodiazepine dimers, une classe de toxines très actives